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Garcia-Foncillas Lopez, Jesus MiguelTutor

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Relevancia clínica y funcional de los microARNs 199b y 19b como reguladores de la ruta de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) en cáncer de recto localmente avanzado

Date read: 2023-09-13 {_iPublic_txt_centro_}: | ID: 10486/712678

Author: Santos Cáceres, Andrea

Director: Carames, Cristina ; Cristobal, Ion ; Garcia-Foncillas Lopez, Jesus Miguel

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 13-09-2023 (General); El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más diagnosticado a nivel global y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, representando el cáncer de recto casi el 30% del total de casos de CCR. El tratamiento empleado hasta la fecha en los pacientes con cáncer de recto localmente avanzando (CRLA) consiste en quimiorradioterapia (QRT) neoadyuvante basada en 5-fluorouracilo (5-FU) seguida de una escisión mesorrectal total (EMT). Sin embargo, los últimos estudios internacionales de fase III han posicionado la terapia neoadyuvante total (TNT) como tratamiento preferido en pacientes con CRLA. Aunque esta estrategia terapéutica ha mejorado el pronóstico de estos pacientes, aumentando las respuestas completas hasta un 36%, muchos pacientes siguen sufriendo malos resultados clínicos debido a la progresión metastásica. Además, existe una ausencia de biomarcadores robustos predictivos de respuesta a la QRT preoperatoria y progresión de la enfermedad. En este sentido, los microARNs (miRs) han surgido como prometedores biomarcadores tanto tisulares como circulantes en muchos modelos tumorales. Por otra parte, nuestro grupo describió la inhibición del supresor tumoral proteína fosfatasa 2A (PP2A) como un evento clave en CCR, e identificó la sobreexpresión de su inhibidor endógeno SET y bajos niveles de la subunidad reguladora PPP2R5E como alteraciones inhibitorias presentes en pacientes con CCR. Junto con esto, se ha identificado la regulación a la baja del miR-199b en pacientes con CCR localizado y metastásico, donde este miR activa a PP2A regulando negativamente a SET, jugando un papel clave en la determinación de la sensibilidad al tratamiento con 5-FU. Por otro lado, PPP2R5E se ha descrito como diana directa del miR-19b, el cual juega un papel oncogénico en diferentes tipos tumorales e influye en la respuesta de la célula tumoral al 5-FU. Por todo esto, nos propusimos estudiar el impacto clínico y funcional de los ejes miR-199b/SET y miR-19b/PPP2R5E en CRLA. Esta tesis doctoral se presenta como un compendio de publicaciones. En la primera, confirmamos que la baja expresión del miR-199b determina mal pronóstico y respuesta patológica a la QRTn en pacientes con CRLA, mostrando una fuerte asociación con la aparición de recurrencias. En el segundo artículo, identificamos que el eje miR-199b/SET regula la proliferación, migración, agresividad, apoptosis y formación de colonosferas, y que el miR-199b actúa como marcador circulante prediciendo respuesta a la QRT neoadyuvante y recurrencia en biopsias líquidas de pacientes con CRLA. En el tercer trabajo, demostramos el papel funcional del miR-19b regulando la sensibilidad de las células de CCR al tratamiento con 5-FU, y describimos el impacto clínico del miR-19b como marcador de progresión en pacientes con CRLA que no respondieron al tratamiento neoadyuvante. Por último, en el cuarto artículo confirmamos que el miR-19b es un regulador negativo directo de PPP2R5E en células de CCR. Además, observamos que la expresión reducida de PPP2R5E desempeña un papel clave en la mediación de los efectos oncogénicos inducidos por el miR-19b, tales como proliferación, migración y capacidad de formación de colonosferas. Además, confirmamos el potencial valor terapéutico del eje miR-19b/PPP2R5E determinando la sensibilidad de las células de CCR al tratamiento con 5-FU (Summary)

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